| 病例1 | |
|---|---|
 | 品种：西施犬 |
| 年龄：8岁 | |
| 性别：雄 | |
| 是否绝育：是 | |
| 诊断：病因不明的脑膜脑炎 | |
01 主诉及病史
急性震颤和共济失调。
02 检查
神经系统检查发现患者表现出左侧头倾斜和转向、阵挛性震颤和腰痛，双侧颅神经和姿势反射异常。
碱性磷酸酶285 U/L（参考值：20-150），血糖、尿素氮、血氨正常。全血细胞计数显示轻度贫血，血细胞比容35.4%（参考值：37-55），血钾2.8 mmol/L（参考值：3.5-5.8）。
核磁共振检查显示，在大脑和下丘脑以及双侧左脑干观察到弥漫性和多灶性T2/FLAIR高强度信号及轻度对比度增强（下图）。
脑脊液检查中性粒细胞占主导地位，有少量淋巴细胞，未检测到病原体。
03 治疗
免疫抑制治疗：阿糖胞苷（200 mg/m2，8小时持续输注，每3周一次）和泼尼松龙（1 mg/kg第2天开始口服，12小时一次）。泼尼松龙用量逐渐减少。
第68天，该犬被诊断为细菌性膀胱炎，进行了抗生素治疗和定期尿路冲洗。
第83天，泼尼松龙剂量为0.75 mg/kg时，神经症状再次出现，将药物剂量增加到1 mg/kg，神经症状再次好转。随后泼尼松龙剂量减至0.3 mg/kg，此时后肢共济失调和头后仰症状再次出现。
第186天，泼尼松龙剂量再次增加到0.7 mg/kg（下图），神经症状再次消失。随后泼尼松龙用量逐渐减少。
第205天，泼尼松龙剂量为0.5 mg/kg时添加了Crisdesalazine作为抗炎药。在添加Crisdesalazine作为辅助治疗药物后，泼尼松龙的用量可以减少到0.25 mg/kg，且神经症状未复发。
04 预后
阿糖胞苷的用药间隔从4周延长至9周。尚未出现免疫抑制剂的副作用，如细菌性膀胱炎等。
| 病例2 | |
|---|---|
 | 品种：约克夏梗 |
| 年龄：4岁 | |
| 性别：雌 | |
| 是否绝育：是 | |
| 诊断：病因不明的脑膜脑炎 | |
05 主诉及病史
头部后仰、转头、向左绕圈，并对着空气吠叫。
06 检查
神经系统检查显示，患者双侧威胁反射和瞳孔对光反射消失，颅神经反射出现右侧位置性眼球震颤。体位反射中，右侧反射普遍较弱。
生化指标及全血细胞计数正常，胸、腹部放射线检查和超声波检查均无特殊发现。
核磁共振结果显示，左脑室周围、外侧膝状体、中脑和脑干观察到T2/FLAIR信号增强。脑室明显扩大，尤其是左脑室。中度对比度增强（下图）。
由于主人拒绝进行脑脊液分析，因此无法排除颅内感染的可能。
07 治疗
使用支持性药物（左乙拉西坦20 mg/kg PO q8h和甘露醇1 g/kg 30分钟持续输注）后神经系统症状没有改善。
征得主人同意后使用免疫抑制剂治疗。首先用了霉酚酸酯（MMF）和泼尼松龙1 mg/kg q12h，但神经症状没有明显改善。
第48天改为阿糖胞苷（200 mg/m2，8小时持续输注，每3周一次），神经症状得到部分改善。泼尼松龙的剂量逐渐减少。
第152天，在泼尼松龙剂量为0.75 mg/kg时神经症状再次出现。泼尼松龙再次增加到1 mg/kg。随后症状有所改善，药物再次减量。
第188天，联合使用Crisdesalazine和泼尼松龙0.75 mg/kg（下图）。
08 预后
联合用药的第二天，该犬向空中吠叫的症状停止。两周后（第202天），头部倾斜和行走距离都明显改善。迄今为止（第280天），患者的状况得到了很好的控制。
09 讨论
犬脑膜脑炎（meningoencephalitis，ME）可分为肉芽肿性脑膜脑炎、坏死性脑膜脑炎和坏死性白质脑炎[1]。这些都是犬中枢神经系统常见的炎症。确切的诊断可通过尸体解剖和组织病理学检查做出[1]。初步诊断可根据磁共振成像结果和脑脊液分析做出[2]。如果在脑脊液中未检测到感染源，则使用病因/起源不明的脑膜脑炎（MUE/MUO）一词进行诊断[1,2,3]。
目前，MUO通常采用免疫抑制剂治疗[3]，如糖皮质激素和阿糖胞苷或环孢素的联合应用[4,5]，病犬的中位生存时间从26天到1834天不等[2,3]。尽管使用了这些免疫抑制剂，但大多数MUO病例的病情仍在进展[2,3,6]。在本病例报告中，作者将具有抗炎和抗氧化作用的药物Crisdesalazine作为标签外适应症用于治疗两只正在接受免疫抑制剂治疗的MUO犬，结果发现它对这种病症有额外的益处。
Crisdesalazine，即 2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙氨基苯甲酸]（AAD-2004），是一种从阿司匹林和磺胺嘧啶衍生而来的双重功能药物[10]，被广泛用于治疗炎症性疾病[11]。该药物作为一种强效的自旋捕获分子具有抗氧化特性，同时作为一种微粒体前列腺素E合酶-1抑制剂具有抗炎作用[10]。
在肌萎缩性脊髓侧索硬化症小鼠模型中，AAD-2004能明显延缓疾病的发作，延长存活时间，而且与利鲁唑或布洛芬等传统非甾体抗炎药相比安全性更高[10]。非甾体抗炎药会造成胃损伤，与之不同的是，口服1000 mg/kg的AAD-2004（比小鼠模型的最大药效剂量高400倍）也不会导致胃出血[10]。
该药物还通过阻断脂质过氧化的增加和抑制脑内活性氧水平，对阿尔茨海默病小鼠模型显示出神经保护作用[12]。2021年，韩国动植物检疫局批准将 Crisdesalazine用于治疗犬痴呆症。虽然这种药物尚未获准用于脑膜脑炎，但猜测它的抗炎作用可能会对MUO犬产生额外的治疗效果。
虽然目前尚不清楚MUO的确切病因和病理生理学机制，但怀疑其诱因包括环境因素和抗原因素[1,2]。考虑到患者对免疫抑制治疗普遍反应良好，人们认为MUO的可能由免疫介导[16,17]。在本研究中，作者将Crisdesalazine作为免疫抑制治疗的附加疗法，期望它能对这种炎症性脑病产生抗炎和抗氧化作用，从而补充免疫抑制药的效果。
长期免疫抑制治疗的并发症包括感染和恶性肿瘤[21,22]。长期糖皮质激素治疗的副作用包括胃肠道出血、胰腺炎风险增加、肌病、皮肤功能不全、白内障和青光眼等眼科疾病、神经精神症状以及易感染[7]。这些副作用可以通过减小皮质类固醇剂量来解决[21,22]。
病例1出现了细菌性膀胱炎，并在泼尼松龙减量的情况下反复发作。而在加入Crisdesalazine后，泼尼松龙更容易减量，症状也没有复发。病例2在泼尼松龙减量时神经症状复发，但在加入Crisdesalazine后，该剂量下不再复发，犬的行为有所改善。
然而，本病例报告存在一些局限性。首先，本报告只包括两个病例。其次，这些狗没有接受超过12个月的随访。因此，仍需要更多的样本进行Crisdesalazine药物相关的前瞻性研究。
参考文献
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