| 一般情况 | |
|---|---|
 | 品种：吉娃娃 |
| 年龄：10岁 | |
| 性别：雄 | |
| 是否绝育：是 | |
| 诊断：牙齿腐蚀 | |
01 主诉及病史
2个月前开始左上颌第三门齿（203号）和犬齿（204号）明显变小。
11个月前被诊断为病因不明的脑膜脑炎（MUE），服用抗惊厥药、免疫抑制剂和肝脏补充剂。但症状未改善。3个月前开始服用泼尼松龙0.5 mg/kg，每天两次。治疗期间出现了库欣综合征的症状，因此2个月前开始口服氯吡格雷1 mg/kg/天。
除MUE外，患者还存在4级气管塌陷，正在服用茶碱（10 mg/kg，每天两次）。还在接受左侧面神经麻痹的监测，该麻痹在8个月前首次出现。
由于主人是右撇子，因此药物通常与蜂蜜混合后，经过203号和204号牙齿之间的空隙进行给药。患者居住在室内，主要喂食干狗粮和软食，如鸡肉、冷冻蔬菜和煮熟的栗子。患者没有使用硬质啃咬玩具，也没有流口水或咀嚼能力下降等疼痛表现。
02 检查
心脏听诊有4/6级杂音，超声心动图显示二尖瓣重度反流伴左心室扩张、三尖瓣中度反流和重度肺动脉高压。神经系统检查显示左眼睑反射减弱。血清化学结果显示肝酶水平总体升高（ALT 702 U/L，范围：5.3-83.3；AST 62 U/L，范围：11.7-42.5；ALP 838 U/L，范围：0-97.9；γ-GT 96 U/L，范围：0-14）。钙（9.8 mg/dL，范围：9.0-11.9）和电解质水平均在正常范围内。
口腔检查显示咬合正常，牙结石和牙龈炎症极少。202-206号牙齿的龈上牙冠外层完全脱落（下图）。
右上颌对称位置的牙齿（103、104号）的牙冠外层没有脱落（下图）。
叩击患牙时没有疼痛反应，口腔粘膜也没有其他创伤或溃疡性变化。口内X光片显示202-206号牙齿的牙冠牙釉质脱落，无牙髓病变和牙周病变（下图）。
03 处理
患者被诊断为牙齿腐蚀症，由于严重的气管塌陷导致存在麻醉风险，主人拒绝了牙冠修复治疗。随着MUE症状的改善，停用泼尼松龙和氯吡格雷，并建议主人不要将药物与蜂蜜混合。此后，牙釉质腐蚀没有进一步发展。
04 病因探讨
为了确定牙釉质腐蚀的原因，使用pH试纸对患者服用的所有药物的大致pH值进行了筛查。患者正在服用的药物包括：氯吡格雷、左乙拉西坦、水飞蓟素、熊去氧胆酸、唑尼沙胺、溴化钾、米索前列醇、茶碱和泼尼松龙。
结果发现唯一呈酸性的药物是氯吡格雷。氯吡格雷和茶碱的pH值分别为2-3和8-9。其他药物的pH值介于6-7之间。将3 mg患者服用的氯吡格雷溶解在0.5 mL蒸馏水中，用pH计测量出的溶解的氯吡格雷的准确pH值为2.65。
对另一条犬的两颗被拔除的上颌犬齿进行了实验，分别泡在含有0.25 mL蜂蜜或蜂蜜+3 mL氯吡格雷的试管中，3周后烘干牙齿后检测。
结果发现，浸泡在蜂蜜与氯吡格雷混合物中的犬齿（T-clo）的净重从534 mg降至531 mg，对照组牙齿（T-con）的重量不变。与T-con相比，T-clo的牙釉质表面失去了光泽（下图）。
扫描电子显微镜显示T-clo的表面比T-con的表面明显粗糙且多孔（下图）。
矿物成分分析显示，与T-con相比，T-clo的碳和氧等有机元素比例较高，而钙和磷等无机元素含量较低。T-con的钙/碳比率（3.08）高于T-clo（2.62）。
05 讨论
犬牙齿坚硬组织的病变主要由外伤引起，但也可能由遗传、感染和酸性降解引起。犬牙齿坚硬组织的后天损伤包括遗传性牙釉质脱钙、龋齿和牙冠磨损[1]。有牙釉质缺损的犬，无论原因如何，都更有可能出现牙齿断裂、牙周病、牙本质敏感、牙髓炎和牙髓坏死[2]。
牙齿腐蚀是指由于后天原因造成的牙釉质脱落，而人类最主要的致病因素是唾液pH值降低[3]。犬唾液的pH值为8.5，与人类唾液（pH值为6.2-7.6）相比，碱性更强，缓冲能力更高[4,5]。
人与犬唾液成分的差异被认为是犬龋齿或腐蚀更少见的原因[6]。一般来说，唾液在健康人的口腔中起到缓冲作用。但当唾液因年龄或疾病而分泌不足时，这种缓冲能力就会降低[7]。
氯吡格雷被用作犬的抗血小板药，但这是一种标签外用药[8]。最近一篇论文称，氯吡格雷与泼尼松龙长期联合使用可防止糖皮质激素诱导的犬反应性血小板增多[9]。
硫酸氢氯吡格雷几乎不溶于中性液体，其溶解度取决于pH值[8,10]。硫酸氢氯吡格雷溶液的pH值很低，浓度为100 mg/mL时pH值小于1[10]。
为了方便口服药物，药物有时会与患者喜欢的食物混合，如糖浆、蜂蜜和点心。蜂蜜的平均pH值为3.9，酸性相对较强；然而，据报道，由于蜂蜜中钙、磷和氟的含量较高，因此对牙齿表面和硬度的损害极小[11]。
在本研究中，浸泡在纯蜂蜜中的牙齿表面没有变化，重量也没有减轻，这表明牙齿的牙釉质没有受到侵蚀；然而，浸泡在蜂蜜和氯吡格雷中的牙齿出现出多孔和粗糙的表面。这种差异可能由于氯吡格雷在蜂蜜等低pH值溶剂中的高溶解度，从而导致氯吡格雷-蜂蜜混合物的高酸度，造成牙齿表面纹理的变化。
在这项基于病例的初步研究中，作者使用实验证明氯吡格雷-蜂蜜混合物可导致牙齿腐蚀。不过，这只是基于单个病例的初步测试，而且测试的牙齿数量有限。该实验还受限于使用从同一只犬身上拔出的两颗位置对称的牙齿来提供相同的条件，因此无法将储存在氯吡格雷溶液中的牙齿与储存在氯吡格雷-蜂蜜混合物中的牙齿进行比较。因此，需要对更多数量的牙齿进行进一步研究，并对使用氯吡格雷的牙齿预防措施进行研究。
在这种情况下，犬的牙齿表面长期接触氯吡格雷可能是导致牙齿腐蚀的原因之一。因此，对于需要使用氯吡格雷粉末制剂的小型犬，有必要对牙釉质损伤进行长期用药监测。尤其应注意避免将氯吡格雷与蜂蜜等高粘度、高酸度的营养品混合喂食。
参考文献
[1] Niemiec, B. A. (2014). Disorders of dental hard tissues in dogs. Today’s Veterinary Practice, 4(3), 97-103.
[2] Shope, B. H., Mitchell, P. Q., & Carle, D. (2019). In: H. B. Lobprise, & J. R. Dodd (Eds.), Developmental Pathology and Pedodontology. Wiggs’s veterinary dentistry: Principles and practice (2nd ed., pp. 63-79). Willey-Blackwell.
[3] Barbour, M. E., Lussi, A., & Shellis, R. P. (2011). Screening and prediction of erosive potential. Caries Research, 45(Suppl. 1), 24-32.
[4] Al-Ahmad, M., Ezzat, B., Sukmasari, S., & Abdul Jabbar, O. (2018). Evaluation of the salivary flow rate and ph in patients with recurrent oral ulcers. International Medical Journal Malaysia, 17(2), 49-56.
[5] Lavy, E., Goldberger, D., Friedman, M., & Steinberg, D. (2012). pH values and mineral content of saliva in different breeds of dogs. Israel Journal of Veterinary Medicine, 67(4), 244-248.
[6] Pasha, S., Inui, T., Chapple, I., Harris, S., Holcombe, L., & Grant, M. M. (2018). The saliva proteome of dogs: Variations within and between breeds and between species. Proteomics, 18(3-4), 1700293.
[7] Fenoll-Palomares, C., Muñoz-Montagud, J. V., Sanchiz, V., Herreros, B., Hernández, V., Mínguez, M., & Benages, A. (2004). Unstimulated salivary flow rate, pH and buffer capacity of saliva in healthy volunteers. Revista Espanola de Enfermedades Digestivas, 96(11), 773-783.
[8] Plumb, D. C. (2018). Plumb’s veterinary drug handbook (9th ed.). Wiley-Blackwell.
[9] Thomason, J., Mooney, A. P., Price, J. M., & Whittemore, J. C. (2020). Effects of clopidogrel and prednisone on platelet function in healthy dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, 34(3), 1198-1205.
[10] Kolbe, I., Vikmon, M., Gerlóczy, A., & Szejtli, J. (2002). Preparation and characterization of clopidogrel/DIMEB complex. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, 44(1-4), 183-184.
[11] Grobler, S. R., Du Toit, I. J., & Basson, N. J. (1994). The effect of honey on human tooth enamel in vitro observed by electron microscopy and microhardness measurements. Archives of Oral Biology, 39(2), 147-153.