【病例】一例肺癌伴皮肤转移的约克夏犬的病理学表现

01 主诉及病史

不明原因的慢性疼痛，体重逐渐下降，仅0.86千克。

02 治疗及预后

由于主人经济拮据，加上该病的慢性性质，以及触诊时发现的疑似腹内肿块，对该犬实施了安乐死。

03 尸检

外部尸检结果显示，该犬中度脱水，粘膜苍白。体况评分很差，肌肉萎缩，脂肪储备减少（下图）。由于进食的羊骨卡在左侧臼齿上，导致下颌无法完全闭合。

右侧胸壁中部有一个边缘清晰的皮肤肿块（下图）。

血涂片显示轻度单核细胞增多、轻度中性粒细胞增多和轻中度异形细胞增多。粪便分析显示小肠内有寄生虫。

打开胸腔后，在肺实质中观察到多处广泛、苍白的增生性病变。左肺尾叶有一个大肿块（8×8 cm），其余肺叶也有大小不等的小结节（下图）。
对较大肿块进行切片后发现，坏死中心含有黄绿色的粘稠液体（下图）。
细胞学评估结果显示，肿瘤性上皮细胞聚集（下图a），显示出中等程度的多形性、单个突出的核小体和偶见的有丝分裂（下图b）。偶尔还能观察到散在的中性粒细胞和坏死的细胞碎片。

组织学分析显示，肿瘤上皮细胞呈多发性、无包膜、扩张性、致密细胞增生。生长模式从乳头状（下图a）到微乳头状（下图b），再到中央坏死区的实变（下图 c）。在某些区域，肿瘤细胞的管腔细胞质边缘显示出微绒毛。细胞核呈圆形至椭圆形，染色质呈水泡状，大多含有一个品红色核仁，有丝分裂率平均为每个高倍视野5个有丝分裂。肿瘤细胞明显侵入淋巴管。

皮肤肿块的组织病理学与肺部观察到的几乎相同，部分细胞表面有微绒毛（下图），有丝分裂率为每10个连续视野50个有丝分裂。淋巴管侵犯也很明显。
皮肤肿物于透射电子显微镜下观察，然而，由于样本保存不足，无法观察到微绒毛内部的微管结构，而这正是证明纤毛上皮存在的必要条件。尽管如此，还是发现了含有形态特征与呼吸道上皮相似的细胞的区域，以及推测为纤毛的微绒毛细胞（下图）。
↑ 皮损的透射电子显微镜显示(a)疑似纤毛（箭头）柱状上皮细胞（*）区域。(b)疑似纤毛/微绒毛（箭头）的高倍放大图。

根据肺部和皮肤肿块的组织学相似性和电子显微镜检查结果，倾向于诊断为原发性肺腺癌伴皮肤转移。

04 讨论

原发性肺癌在狗中很少见，估计发病率从每年万分之4.2[1]到十万分之15[2]，占犬所有疾病的0.1-0.9%[3]。在原发性肺肿瘤中，狗最常见的亚型是肺癌。在肺癌病例中，最常见的组织学亚型是肺腺癌，据报道占60-80%的肺癌病例[3,4]。

肺腺癌主要发生在老年犬身上[3,5,6]。没有明显的性别倾向。不过，一些研究报告称，特定犬种（包括拳师犬、杜宾犬、爱尔兰塞特犬、澳大利亚牧羊犬和伯恩山犬）的肺腺癌发病率较高，但其他研究并未发现任何犬种倾向[3,5-7]。

肺癌可能是一种侵袭性很强的肿瘤，一项研究发现，约50%的病例在确诊时已出现侵袭性特征或邻近肺叶或支气管淋巴结转移病灶[8]。另一项关于狗肺部恶性肿瘤的研究发现，34%的病例有血管、淋巴或肺内扩散，13%的病例有局部淋巴结转移，23%的病例有远处转移[6]。

犬肺癌转移最常见的部位是肺的其他叶或淋巴结，其次是骨骼和大脑。其他部位还包括胸腔器官和组织、肝脏、胰腺、肾上腺和肾脏。已有原发性肺腺癌转移至眼部葡萄膜、脑和肾上腺[9]以及脑干[10]的个案报道。

原发性肺癌是人类最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因[11]。相比之下，原发性肺癌在犬中很少见[1-3]。原发性肺癌通常是一种老年疾病，人类的平均诊断年龄为70岁[12]，犬的平均诊断年龄为10-11岁[3,5,6]，这与本研究中狗的年龄（10岁）相符。

与人类类似，狗的肺癌也可能表现为单发或多发。单发肺癌多见于右肺叶，尤其是肺尾叶[4]。多发肺癌相当常见，一些尸体解剖调查报告显示约40%的病例在一个或多个肺叶中出现多发性肺癌[4]，本研究中的这只狗就是这种情况。这些多灶性生长可能代表肺内转移，可通过淋巴途径或通过支气管入侵和再吸入，并在气道内播种到其他肺叶[4]。

世卫组织于1980年提出了犬肺肿瘤分期系统，并于2020年提出了犬肺癌分期分类法，该分类法改编自人类肺癌分期分类法[13]。原发肿瘤特征（T1-T4）、肿瘤分级（1-4期）、肿瘤大小、淋巴结转移状态（N0-N2）和远处转移状态（M0-M1）已被证明是中位生存时间和总生存时间的重要预后因素[13,14]。

无临床症状的原发性肺肿瘤犬的中位生存期为545 天；而有临床症状（最常见的是咳嗽，其次是呼吸困难、嗜睡、体重减轻和呼吸急促[3]）的犬的中位生存期仅为240天[15]。本报告中的这只狗表现为慢性疼痛和体重减轻，由于病情严重，被实施了安乐死。

目前，治疗犬肺癌的主要方法是尽可能进行彻底的手术切除。然而，在晚期（转移性）疾病中，即使进行手术，预后也很差，40%-50%的患者会出现疾病进展[13-15]。有研究在肺癌犬中试用了术后化疗，包括长春瑞滨、卡铂（单剂）、交替使用长春瑞滨和卡铂以及交替使用长春碱和顺铂[13,14,17]。然而，一般来说，晚期病犬的总生存率较差，迄今为止，对肺癌犬使用辅助化疗并未显示出对中位生存期或总体生存期有任何益处[13,14,17,18]。

对于有手术禁忌的不可切除或晚期肺癌犬，规律化疗（包括低剂量环磷酰胺、吡罗昔康和沙利度胺）显示了一些益处，中位生存期为129 天，而未接受治疗的犬为60天[19]。

最近，一项评估长春瑞滨作为一线治疗对4期肺癌犬的益处的研究发现，长春瑞滨具有良好的耐受性和较低的毒性，8/10的患犬出现了有效反应[20]。需要进行更多的研究，以跟进使用长春瑞滨作为一线治疗手段对犬晚期肺癌进行治疗的可能性。

最近，新的犬肺腺癌细胞系已经产生，这可能会在未来开发犬肺腺癌治疗方法的研究中使用到[21]。最近的一项研究表明，重组麻疹病毒对犬肺癌细胞株具有体外抗肿瘤活性[22]。当然，未来的研究，包括这种疗法的临床试验，还需要对其体内疗效进行评估。

在人类中，1-12%的肺癌会发生皮肤转移，腺癌是最常见的组织学亚型[31]。在20-60%的病例中，皮肤病变出现在原发性肺肿瘤确诊之前或与之同步[31]，肺癌皮肤转移患者的中位生存期为5-6个月[31]。在犬中，肺癌转移最常影响其他肺叶或淋巴结，但也有报道称肺癌转移至其他器官。这是第一份关于狗肺癌皮肤转移的报告。

总之，本报告进一步显示了犬癌症与人癌症的相似之处，因此从比较肿瘤学的角度来看非常重要。 本报告还表明，皮肤肿块的出现可能是犬肺腺癌的首发症状，因此在诊断上具有重要意义。只有对犬肺癌有了透彻的了解，我们才有希望解决在预防和有效治疗犬肺癌方面尚未满足的临床需求。

文献来源：Greyling A, van der Weyden L, Lensink AV, O’Dell N. Pulmonary Adenocarcinoma with Cutaneous Metastasis in a Dog. Vet Sci. 2024 Jul 11;11(7):312.

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