 | 品种：拳师犬 |
| 年龄：6岁 | |
| 性别：雄 | |
| 诊断：色素性病毒性斑块 | |
01 主诉及病史
因特应性皮炎难以控制而被转诊。
过去一年里，每天两次口服0.45 mg/kg的奥拉替尼（oclacitinib）和0.5-1 mg/kg泼尼松龙。在之前的6个月里，每天一次将0.05%丙酸氯倍他索乳膏涂抹在趾间间隙，每周两次将0.0584%氢化可的松醋丙酯喷雾剂喷洒在耳廓凹面。
02 检查
咀嚼肌萎缩，肩胛前和腘淋巴结中度至重度肿大。皮肤检查发现躯干多灶性脱毛和表皮环，红斑性足皮炎伴丘疹、结节，双侧红斑性耳炎。多次皮肤深刮未见蠕形螨，鼻口及丘疹细胞学检查示中性粒细胞和可吞噬球菌。病变符合继发于特应性皮炎的浅表和深部脓皮病的诊断。
在耳廓凹面和一些趾间间隙（下图）观察到多个色素沉着斑点和斑块。病灶单发或融合，表面光滑或覆盖微小乳头状突起和细微皮屑。怀疑有色素性病毒性斑块（PVP），在全麻下从耳廓和趾间间隙获得3个直径为8 mm的打孔活检采样。
↑ 在双侧耳廓的边缘和耳尖部有单个到聚结的色素性斑块，0.0584%的氢化可的松醋丙酯喷雾剂每周2次，持续6个月。
↑ 趾间间隙背侧单发的色素性斑块，长期使用0.05%丙酸氯倍他索乳膏。
组织病理学评估显示边界清楚的中至重度不规则表皮增生区域，具有特征性的扇形外观、颗粒增多症、色素沉着过多以及轻至重度表皮正角化型和角化不全型角化过度（下图a）。真皮浅层和深层可见由巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞组成的多灶性炎性细胞浸润。进行了检测乳头瘤病毒的免疫组化染色（下图b），该抗体可识别多种HPV类型。使用对犬乳头瘤病毒1型阳性的口腔乳头瘤作为阳性对照，鳞状乳头瘤抗体阴性作为阴性对照。
↑ (a)色素性病毒性斑块的组织学特征可见边界清楚的中度表皮增生区域，呈特征性的扇形轮廓，基底层有大量的皮肤病变内黑色素。也可见颗粒过度和过度角化。(b)乳头状瘤病毒抗原核免疫标记。可见颗粒细胞层内角质形成细胞核染色阳性。角质层的染色是人为所致。
从石蜡包埋样本中提取总DNA，用PCR扩增病毒DNA，以确定乳头瘤病毒的类型。与犬乳头瘤病毒8参考序列的E1蛋白序列同源性分别为74.58%（Blastn）和80.58% (Blastx)，与来自第二十二型乳头瘤病毒3（Chipapillomavirus 3）的序列最相似。
全血细胞计数显示轻度非再生性贫血（4.04×10^6 [6.53-8.53]），中性粒细胞减少（2800个/μL [3920-7853]），淋巴细胞减少（240个/μL [739-3022]）。结合病史、临床及实验室检查结果，医源性全身免疫抑制被认为是PVP最可能的诱发因素。
03 治疗
停用奥拉替尼以及全身和外用糖皮质激素，并口服头孢氨苄（15 mg/kg，每日2次）和洛基维特单抗（1.3 mg/kg，每4周给药1次），用于治疗脓皮病和瘙痒。
04 预后
2个月后，血常规恢复正常，脓皮病消退，PVP消失。取而代之的是轻度至中度斑片状至弥漫性色素沉着斑点（下图）。但在趾间间隙和耳廓处可见中重度红斑。因此，除了每月给予洛基维特单抗外，丙酸氯倍他索500 mg/g皮肤泡沫，趾间间隙每天1次，在耳廓凹面每周2次喷0.0584%氢化可的松醋丙酯。
↑ 停止外用和全身免疫调节治疗后2个月，色素性病毒斑块消退。
↑ 停止外用和全身免疫调节治疗2个月后，趾间间隙仍有轻度色素沉着。
3周后，PVP仅在外用类固醇治疗的区域复发。因此推测外用类固醇与PVP的发生有关。停用丙酸氯倍他索和氢化可的松醋丙酯，改为口服泼尼松龙，每3天0.5 mg/kg。在几周内观察到PVP的消退。
在接下来的8个月里，在主人主动应用丙酸氯倍他索软膏后，趾间PVP复发，并在停止治疗后迅速消退。
05 讨论
犬色素性病毒性斑块（pigmented viral plaque，PVP）是由多种类型的第二十二型乳头瘤病毒引起的色素沉着过度的斑点和斑块[1]。这些病变在某些品种中更为常见，尤其是八哥犬和接受免疫抑制治疗的狗，特别是使用系统性糖皮质激素和环孢素的狗[2-4]。
据作者所知，这是第一份描述中至强效外用糖皮质激素治疗与犬PVP发生之间关联的报告。这种相关性主要通过病变的分布和病程来提示。病变局限于外用类固醇治疗的区域，停药后迅速消退，恢复治疗后再次出现。
考虑到乳头状瘤病毒的生命周期，每次外用类固醇治疗后持续的亚临床感染的再激活似乎比多重新发感染更有可能[1,2]。糖皮质激素通过对病毒基因组中激素反应元件的直接影响在体外诱导人乳头瘤病毒转录事实上[6]，在人类中已有使用高效皮质类固醇（包括丙酸氯倍他索）外用治疗后乳头状瘤病毒相关的黏膜病变再激活的报道[7]。重要的是，丙酸氯倍他索在犬中的安全性和有效性尚未得到评估。
在本例中，除外用糖皮质激素外，多种因素可能促进了PVP的发生，包括品种、全身免疫抑制治疗、慢性皮肤炎症和乳头瘤病毒类型[2-4,8]。之前曾报道过1例接受全身糖皮质激素治疗18个月的特应性皮炎拳师犬的腹部腹侧发生PVP。与我们的病例相似，在停止治疗后3周，观察到病变自发消退。不幸的是，导致病变的乳头瘤病毒类型尚未确定[4]。鉴于现在已经报道了2例使用糖皮质激素治疗的特应性皮炎拳师犬发生PVP的病例，这可能是这个品种可能具有遗传易感性。
在犬、猫和人身上，不同类型的乳头状瘤病毒与不同类型的临床病变相关[1,2]。本病例扩增的乳头状瘤病毒序列与第二十二型乳头瘤病毒E1序列有75%的相似性，支持本文描述的病毒可能是一种新的第二十二型乳头瘤病毒。然而，乳头瘤病毒的分类通常使用L1序列，这在本研究中无法确定。在这些病变中检测到这种推定的新第二十二型乳头瘤病毒支持PVP的诊断，因为所有该物种的乳头状瘤病毒都支持PVP的形成。
迄今为止，已在犬中描述了13种不同的第二十二型乳头瘤病毒[1]。虽然本文报告的病毒既往未见报道，但未进行全基因组测序。因此，病毒的其他部分以前可能通过使用不同的引物进行了扩增。全基因组测序有助于阐明该病毒的临床意义，了解犬乳头瘤病毒的多样性和进化。需要更多的临床观察来评估外用糖皮质激素是否是犬，尤其是易患性犬的PVP的共同危险因素。
文献来源：De Lucia M, Denti D, Werlen NA, Ramsauer AS. Canine pigmented viral plaques associated with application of potent topical glucocorticoids. Vet Dermatol. 2025 Feb;36(1):104-108.
参考文献
1. Medeiros-Fonseca B, Faustino-Rocha AI, Medeiros R, Oliveira PA, Gil da Costa RM. Canine and feline papillomaviruses: an update. Front Vet Sci. 2023;10:1174673.
2. Munday JS, Knight CG, Luff JA. Papillomaviral skin diseases of humans, dogs, cats and horses: a comparative review. Part 2: pre-neoplastic and neoplastic diseases. Vet J. 2022;288:105898.
3. Stokking LB, Ehrhart EJ, Lichtensteiger CA, Campbell KL. Pigmented epidermal plaques in three dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 2004;40:411–7.
4. Le Net J-L, Orth G, Sundberg JP, Cassonnet P, Poisson L, Masson M-T, et al. Multiple pigmented cutaneous papules associated with a novel canine papillomavirus in an immunosuppressed dog. Vet Pathol. 1997;34:8–14.
5. Lange CE, Zollinger S, Tobler K, Ackermann M, Favrot C. Clinically healthy skin of dogs is a potential reservoir for canine papillomaviruses. J Clin Microbiol. 2011;49:707–9.
6. Khare S, Pater MM, Tang SC, Pater A. Effect of glucocorticoid hormones on viral gene expression, growth, and dysplastic differentiation in HPV16-immortalized ectocervical cells. Exp Cell Res. 1997;232:353–60.
7. von Krogh G, Dahlman-Ghozlan K, Syrjänen S. Potential human papillomavirus reactivation following topical corticosteroid therapy of genital lichen sclerosus and erosive lichen planus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002;16:130–3.
8. Munday JS, Orbell G, Robinson L. Detection of a novel papillomaviral sequence in viral plaques confined to the pinna of a dog. Vet Dermatol. 2023;34:367–70.