| 一般情况 | |
|---|---|
 | 品种：混种犬 |
| 年龄：2.5岁 | |
| 性别：雌 | |
| 是否绝育：是 | |
| 诊断：真性红细胞增多症 | |
01 主诉
及病史因突然反应迟钝、身体僵硬和无法行走就诊。
血液检查仅发现红细胞增多（血细胞比容PCV 81% [37-61]）、高蛋白血症（4.4 g/dL [2.3-4.0]）和氮质血症（肌酐2. 0 mg/dL [0.5-1.8]，尿素30.5 mg/dL [15.0-57.7]）。接受了静脉输液治疗和放血（每公斤放血7.4 mL），将PCV降至74%，随后转诊。
02 检查
体重27千克。高热（40.5°C [38.0°C-39.2°C]）、无法行走、烦躁不安、并出现多处颅神经损伤症状，神经定位在脑干和丘脑皮层。PCV为76%，总固形物为7.0 g/dL，高铁血红蛋白分数为1.6% [0-3]。
最初的稳定措施包括输液（复方电解质注射液，IV 10 mL/kg，然后60 mL/h）、主动降温、使用异丙酚镇静以及第二次放血（11 mL/kg）。
采取这些干预措施后，PCV和体温分别升至65%和39.1°C，神经状况没有变化。之前的氮质血症已经缓解。由于没有找到引起红细胞增多的原因，该犬被诊断为疑似真性红细胞增多症。没有测量促红细胞生成素的浓度。
03 治疗
住院第1天，该犬出现了低血糖（对补充5%葡萄糖有反应）、腹泻、便血、轻度室性心律失常和皮肤瘀斑，这些症状都是由于红细胞增多和粘度过高引起的。
接受了输液、左乙拉西坦（750 mg PO q8h，第5天停药）、抗生素（氨苄西林 22 mg/kg IV q6h）、泮托拉唑（1 mg/kg IV q12h）、蔗糖酸钠（5 mL/只 PO q8h）和益生菌（1 粒/只 PO q24h）。为了将呕吐和反胃的风险降到最低，还使用了马罗匹坦（1 mg/kg IV q24h）和红霉素（1 mg/kg IV q8h）。
由于该犬持续迷失方向和躁动不安，根据需要使用右美托咪定（0.5-1 mg/kg IV）、咪达唑仑（0.2 mg/kg IV）、曲唑酮（150 mg/只 PO q8h）和加巴喷丁（300 mg/只 PO q8h）进行镇静。该犬的PCV稳定在65%左右，神经系统疾病的症状没有任何改善。
住院第2天，通过鼻饲管注射了1000 mg（37 mg/kg）羟基脲，并通过放射线检查确认了该管的位置。注射羟基脲2小时后，该犬出现急性呼吸窘迫、心动过速和发绀。胸片显示左侧颅肺叶出现中度肺泡形态，以及轻度胸腔积液，经内部液体分析确认为渗出液。渗出液中的需氧和厌氧细菌培养均未发现生长。
使用高流量鼻氧疗法使生命体征恢复正常，但紫绀持续存在，外周血氧饱和度（SpO2）低于90%。动脉血气氧分压（PaO2）为322 mmHg，高铁血红蛋白含量为30.5%。
为解决高铁血红蛋白血症问题，停止使用羟基脲，并开始使用N-乙酰半胱氨酸（140 mg/kg IV，然后70 mg/kg IV q8h）进行抗氧化治疗。
注射羟基脲10小时后，该犬的高铁血红蛋白浓度为14.8%，24小时后为2.9%。该犬仍然依赖氧气，如果出现肺炎，则使用恩诺沙星（10 mg/kg IV q24h）。此外，还添加了一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂（已酮可可碱600 mg PO q12h）。
在医院又住了6天，在此期间，呼吸道症状逐渐消失。在观察到间歇性反胃后，注射了甲氧氯普胺（2 mg/kg/天，持续静脉注射）。
在没有进一步干预的情况下，PCV保持在45%-48%之间。该犬仍然反应微弱，烦躁不安，颅神经持续受损。
虽然该犬可以在无人协助的情况下保持仰卧位，但仍然无法站立，这表明尽管PCV恢复正常，但神经系统疾病的改善有限。
在没有并发症的情况下，接受了食管造口术，并逐渐停用了其他药物，除了已酮可可碱、曲唑酮、加巴喷丁和甲氧氯普胺（过渡到10 mg/只 PO q8h），在住院第11天出院。
04 预后
第16天（出院后5天）的随访显示，PCV为57%，神经系统轻微改善。
第19天，在家中出现一过性强直阵挛发作。复查PCV为62%，高铁血红蛋白分数正常（2.1%）。进行了第三次放血（14 mL/kg），将PCV降至 50%，并接受了与之前类似的院内治疗。
由于预计第二天会再次尝试使用较低剂量的羟基脲，因此再次启动了N-乙酰半胱氨酸治疗。一夜后病情稳定，没有再出现癫痫发作。
在严密监测下，通过食管造口管注射了500 mg（17 mg/kg）羟基脲。大约1-2小时后，观察到出现轻度紫绀，高铁血红蛋白为11%，但此时生命体征或呼吸模式均无变化。接受了几个小时的预防性氧疗，直到高铁血红蛋白分数下降。
由于新出现的癫痫发作和持续的神经系统状态改变，主人选择了安乐死，拒绝进行尸体解剖。
05 讨论
羟基脲是一种抑制DNA合成和细胞复制的化疗药物[1,2]。羟基脲很少用于兽医学，但可用于治疗真性红细胞增多症、嗜酸性粒细胞增多症和肿瘤[3,4]。
羟基脲对人和动物最常见的毒性是可逆的剂量依赖性骨髓抑制[5-7]。在实验中，羟基脲与血红蛋白反应生成高铁血红蛋白，其产生与剂量有关[8-10]。狗（>80 mg/kg）[1,7,11]和猫（>50 mg/kg）[5] 摄入大剂量羟基脲后出现高铁血红蛋白血症。
据报道，一名患有潜在血红蛋白病的人类患者在服用单次治疗剂量的羟基脲后也出现了这种情况[12]。然而，动物因服用治疗剂量的羟基脲而继发高铁血红蛋白血症的病例以往尚未见报道。
真性红细胞增多症是一种不依赖红细胞生成素的慢性骨髓增生性疾病，在犬和猫中很少报道[14]。造血功能增强会导致红细胞体积增大，造成粘稠度增高，从而减缓血流速度，减少组织供氧，增加血栓形成和出血的可能性[14]。
血栓形成并发症在人类患者中很常见[15]，在狗身上也时有发生[16,17]，而且可能致命。虽然在本病例中没有进行影像学检查和尸体解剖，但怀疑尽管PCV恢复正常，但该犬仍有持续的神经功能缺损，这可能是继发于脑卒中的脑缺血事件或血液高粘度的直接后果。
真性红细胞增多症的治疗通常包括根据需要进行放血，并可结合使用化疗药物和抗血栓药物[14]。本病例由于有临床出血证据（血色素沉着、瘀斑），因此未使用抗血栓药物。
羟基脲是一种用于治疗前列腺癌的化疗药物[16]。它是一种核糖核苷酸还原酶抑制剂，可阻止DNA合成并阻止细胞复制。它主要针对增殖率高的细胞，诱导可逆性骨髓抑制，并主要抑制病理性红细胞增多[1,2]。剂量为每天30 mg/kg（PO），持续7-10天，然后服用最小有效剂量，通常为每24-48小时15 mg/kg（PO）[4,14,16]。也有报道称狗的剂量为每天50-60 mg/kg（PO）[3,18,19]。
据报道，以治疗剂量使用羟基脲的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道疾病症状、皮肤症状以及其他不常见的人体不良反应[18]。长期使用会出现骨髓抑制，通常在停药或减少剂量后缓解[20,21]。
白血病转化在接受羟基脲治疗的人群中很常见，但这一过程是继发于羟基脲还是疾病本身尚不确定[20]。尽管有报道称慢性肺炎是人类长期使用羟基脲的罕见不良反应，但没有动物患者肺炎的报道[23,24]。
仅有1例人类高铁血红蛋白血症的报道，患者患有血红蛋白病，首次口服羟基脲 20 mg/kg[12]。该患者的高铁血红蛋白分数升至12.4%，但未出现相关症状。5个月后，患者再次尝试服用羟基脲，每天10 mg/kg，持续1周，结果再次出现高铁血红蛋白血症，之后羟基脲被永久停用。
高铁血红蛋白是血红蛋白的一种氧化形式，通常占总血红蛋白<3%[13]。实验研究显示了羟基脲的氧化作用，暴露于羟基脲的红细胞的高铁血红蛋白增加具有时间依赖性和剂量依赖性[8-10]。这种效应在异常血红蛋白上更为明显，表明对氧化的敏感性不同[9,10]。
高铁血红蛋白不能与氧结合，会导致氧合血红蛋白解离曲线左移，减少组织的氧释放，从而导致缺氧、紫绀和休克[13]。高铁血红蛋白会在高铁血红蛋白还原酶的作用下自然还原成血红蛋白，但抗氧化疗法（如N-乙酰半胱氨酸）可促进高铁血红蛋白的还原[1,13]。
虽然高铁血红蛋白血症的治疗方法还包括亚甲蓝和必要时输注红细胞[1,13]，但在本病例中，由于高铁血红蛋白血症是一过性的低度血红蛋白血症，没有采用后一种治疗方法。
本报告中接受了治疗剂量羟基脲的狗出现高铁血红蛋白血症的原因仍不确定。未确诊的潜在血红蛋白病可能是导致羟基脲诱发高铁血红蛋白血症和初期红细胞增多症的潜在原因。
由于该犬的高铁血红蛋白症在羟基脲剂量为17 mg/kg时较为轻微，因此可以尝试继续使用羟基脲治疗。出现高铁血红蛋白症的动物对后续剂量羟基脲的反应尚不清楚。至少有两只猫在出现高铁血红蛋白血症后继续接受羟基脲治疗，据报道，它们的舌头变色在后续剂量后较快（12小时内）消失[5]。
出现羟基脲诱发高铁血红蛋白血症的人类患者继续服药一周后仍无症状[12]。真性红细胞增多症的治疗具有挑战性，而替代羟基脲的药物有限。有些动物仅靠放血就能维持生命。然而，仅靠放血的狗的存活期短至5个月[16]。
对于对羟基脲耐药或不耐受的人类患者，可使用Janus激酶2抑制剂、聚乙二醇化干扰素-α和丁硫醇，但这些药物均未在兽医患者中进行过研究[14]。
总之，对于出现羟基脲诱发高铁血红蛋白血症的动物，应权衡继续使用羟基脲或替代治疗的风险和益处。建议对首次接受羟基脲治疗的动物进行临床高铁血红蛋白血症监测。
文献来源：Rigot M, Bateman SW, Yiew XT. Clinical methemoglobinemia secondary to administration of hydroxyurea at therapeutic doses in a dog. J Vet Intern Med. 2024 Jun 1.
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