| 一般情况 | |
|---|---|
| 品种：比特斗牛梗混种犬 |
| 年龄：5岁 | |
| 性别：雌 | |
| 是否绝育：是 | |
| 诊断：皮肤T细胞淋巴瘤 | |
01 主诉及病史
因头部、颈部、躯干和骨盆出现多个直径为2-13 mm的圆形有毛真皮结节（下图）就诊。在此期间出现了厌食和嗜睡，导致体重下降。没有外周淋巴结肿大。
1个月前，颈背部的一个单发真皮肿块被切除，经组织病理学诊断为皮肤组织细胞瘤，术后恢复顺利。1年前开始服用环孢素、泼尼松和每月一次的赛妥敏（Lokivetmab）注射，以治疗慢性特应性皮炎，特应性皮炎病情一直很稳定，只有轻微的复发。
02 检查
全血细胞计数和血生化显示肝酶轻度升高（ALT 5.81 μkat/L [0.30-2.02]），这可能与长期使用皮质类固醇有关。头部和躯干肿块的细针穿刺细胞学检查结果为圆形细胞瘤。浅表颈部淋巴结的抽吸细胞学检查显示免疫细胞群呈反应性，无肿瘤迹象。
胸部X光片无异常，腹部X光片显示轻度脾脏肿大。腹部超声证实脾脏轻度肿大，但回声纹理和形状正常，未发现其他异常。脾脏细针穿刺样本的细胞学检查显示脾脏淋巴组织正常或轻度反应性，无圆细胞瘤证据。
口服强力霉素（5 mg/kg q12h）和烟酰胺（25 mg/kg q24h），以治疗疑似的皮肤组织细胞增生症。
1周后复查时，体重继续下降，对治疗没有反应。
对两个真皮肿块进行了边缘切除，活检样本的组织病理学检查显示，这是一种无包膜、高度细胞化的圆形细胞肿瘤，真皮和皮下组织均有浸润，细胞成片排列，结节位于附件结构上。细胞中含有适量的淡嗜酸性细胞质，细胞核呈圆形至椭圆形，染色质呈细条纹状，核小体突出。双核瘤细胞有明显的无丝分裂和无核现象（下图）。每10个2.37平方毫米视野中有26个有丝分裂象。
↑ 真皮肿块的HE染色显微照片（A）和放大照片（B）。可见真皮膨大并被圆形肿瘤细胞浸润，多个巢状肿瘤细胞侵入表皮。
为了进一步确定肿瘤细胞的特征，对其进行了免疫组化检查，结果显示CD3、CD18和Thy-1有很强的免疫反应，但E-cadherin没有表达。由于这些细胞在上皮中形成了多灶性巢，因此这种肿瘤被归类为皮肤上皮细胞T细胞淋巴瘤。
03 治疗
由于确诊为皮肤上皮细胞T细胞淋巴瘤，因此停用了多西环素和烟酰胺。继续使用泼尼松、环孢素和赛妥敏治疗特应性皮炎，并开始口服Verdinexor（1.2 mg/kg，每周2次）。尽管恶性肿瘤患者禁用环孢素，但由于皮肤病的严重程度以及不使用该药物时对生活质量的担忧，仍继续使用环孢素。
04 预后
1周后（两剂Verdinexor），主人报告说症状明显改善，体重也在增加，肿块也完全消退了。
在接下来的6个月治疗中，由于体重有所增加，因此应增加Verdinexor的总剂量，以维持1.2mg/kg的剂量。但由于出现了轻微的副作用，包括食欲不振和间歇性呕吐，因此没有再加大剂量。根据需要同时口服马洛比坦后，这些不良反应得到了很好的控制。
治疗期间每2-3个月监测一次全血细胞计数和生化指标，除了轻度到中度肝酶升高（与长期使用皮质类固醇有关）外，其他指标均无异常。
治疗17个月后，仍处于临床缓解期（下图），目前情况良好，没有出现与Verdinexor相关的不良反应。
05 讨论
皮肤上皮细胞T细胞淋巴瘤（Cutaneous epitheliotropic T-cell lymphoma，CETL）是一种不常见的犬淋巴瘤，只占犬淋巴瘤的3-8%。CETL的特征是肿瘤性淋巴细胞浸润上皮，这些淋巴细胞通常是CD81阳性T细胞。某些病例可通过细胞学检查确诊，但需要对皮肤活检进行组织病理学检查，以明确诊断并评估上皮细胞向内浸润的证据。
患CETL的狗预后很差，平均存活时间从几个月到2年不等[1]。目前已有多种药物和治疗方案用于治疗CETL，但没有一种药物和方案能明确显示出较高的疗效。
洛莫司汀目前被认为是治疗CETL的最佳选择，通常也是一线化疗药物[1]。一项对间隔15年使用洛莫司汀治疗的46例CETL病例进行的回顾性研究发现，反应率为83%，其中15只狗（33%）获得了完全缓解。总体中位应答持续时间为94天，完全和部分应答犬的应答持续时间为22-282天。5只狗在接受治疗后病情稳定，疾病进展的中位时间为60天。未报告中位生存时间[2]。
最近的一项回顾性研究记录了176只CETL狗的治疗结果，结果也发现它们的存活时间差异很大，从1天到1178天不等，总存活时间的中位数为确诊后的96天。
在这项研究中，犬接受了一系列治疗方案，包括细胞毒性化疗药、小分子抑制剂、抗生素、类固醇和/或放射治疗。在接受治疗的狗中，27%的狗获得了完全缓解，13%获得了部分缓解，43%归类为无应答者。本研究未报告疾病进展时间[3]。
在本文报告的病例中，Verdinexor被用于治疗犬CETL。Verdinexor是一种口服生物活性选择性核输出抑制剂。它的作用原理是抑制负责核输出的蛋白质XPO1，从而阻止参与肿瘤细胞生长的几种蛋白质从细胞核向细胞质的运输。抑制XPO1会导致关键蛋白（p53等肿瘤抑制蛋白）滞留在细胞核内，最终诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。在几种癌症中，XPO1的过度表达导致其对肿瘤细胞的抑制作用与正常细胞不同[4]。
根据一项2期临床试验的数据，Verdinexor自2021年起获得了美国FDA颁发的治疗犬淋巴瘤的部分许可。在这种情况下，患有新发和复发B细胞和T细胞多中心/非霍奇金淋巴瘤的犬接受了Verdinexor单药治疗。多中心T细胞淋巴瘤患者的客观反应率仅为10%，总体无进展生存期相对较短（不到2个月）[4]。
Verdinexor最常见的不良反应是食欲不振、肠胃不适和嗜睡[5]。人类使用的类似药物Selinexor的副作用包括嗜睡和胃肠道不适，部分患者还出现血小板减少、低钠血症、中性粒细胞减少和贫血。在这项人体研究中，与治疗相关的不良反应多为1级或2级，可通过支持性疗法加以控制。主要器官的毒性很少见[6]。
这是第一份用Verdinexor成功治疗犬CETL的病例报告。该患者的反应迅速，仅在治疗1周后皮损就得到了缓解，而且持续时间长，至少在17个月内获得了完全临床缓解，且副作用极小。这与包括洛莫司汀在内的各种犬CETL治疗方案的研究结果形成鲜明对比，后者报告的中位反应持续时间和存活时间分别仅为94天和96天[2,3]。
虽然以前曾有研究表明，Verdinexor作为单药对犬多中心/非霍奇金淋巴瘤有疗效，但目前还没有关于它治疗犬CETL或其他犬结节外淋巴瘤的报道[4]。不过最近一份人类医学报告记录了Selinexor（一种类似的XPO1抑制剂）对人NK/T细胞淋巴瘤的疗效，这种淋巴瘤是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，临床预后极差。
在这项研究中，5名患有复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤的重症患者在接受了至少一个周期的Selinexor治疗后，又接受了同样的抗PD-1抗体治疗。考虑到这种疾病的侵袭性，中位总生存时间为12个月，这是非常了不起的[7]。
本病例报告表明，Verdinexor可能是治疗犬CETL的一种很有前景的新方法，这种癌症的预后历来很差，大多数患者在现有治疗方法下的存活时间都很短[1]。未来的前瞻性研究将为更多犬提供有关生物活性以及长期用药耐受性的信息。
文献来源：Grady JL, Gencher J, Adrianowycz S, Martinez-Romero G. Clinical Remission of Cutaneous Lymphoma in a Dog Treated with Verdinexor. J Am Anim Hosp Assoc. 2024 Sep 1;60(5):223-226.
参考文献
1. Fontaine J, Bovens C, Bettenay S, et al. Canine cutaneous epitheliotropic T-cell lymphoma: a review. Vet Comp Oncol 2009;7(1):1–14.
2. Risbon RE, de Lorimier LP, Skorupski K, et al. Response of canine cutaneous epitheliotropic lymphoma to lomustine (CCNU): a retrospective study of 46 cases (1999-2004). J Vet Intern Med 2006;20(6):1389–97.
3. Dettwiler M, Mauldin EA, Jastrebski S, et al. Prognostic clinical and histopathological features of canine cutaneous epitheliotropic T-cell lymphoma. Vet Pathol 2023;60(2):162–71.
4. Sadowski AR, Gardner HL, Borgatti A, et al. Phase II study of the oral selective inhibitor of nuclear export (SINE) KPT-335 (verdinexor) in dogs with lymphoma. BMC Vet Res 2018;14(1):250.
5. LaverdiaTM-CA1 (verdinexor tablets) [package insert]. Overland Park, KS: Dechra Veterinary Products; 2022.
6. Abdul Razak AR, Mau-Soerensen M, Gabrail NY, et al. First-in class, first-in human phase I study of selinexor, a selective inhibitor of nuclear export, in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2016;34(34):4142–50.
7. Rong T, Liu C, Zhang W, et al. Selinexor with anti-PD-1 antibody as a potentially effective regimen for patients with natural killer/T-cell lymphoma failing prior l-asparaginase and PD-1 blockade. Oncologist 2024;29(1):e90–6.