 | 品种：威尔士柯基犬 |
| 年龄：9岁 | |
| 性别：未知 | |
| 诊断：颅内组织细胞肉瘤 | |
01 主诉及病史
因四肢瘫痪、排尿困难和攻击性增强持续2个月就诊。
02 检查
体重11.5千克。第1天的神经系统检查显示，右前肢和后肢姿势反应减弱，右眼视力受损。碱性磷酸酶（919 IU/l [47-254]）和脂肪酶（221 IU/l [10-160]）较高。胸部放射线检查和腹部超声均无异常。
第5天进行了头部MRI检查。左侧额叶有一个实性肿块，大小为32.4×29.9×27.7 mm，呈均匀对比增强，对比增强T1加权成像（T1WI）显示脑中线向右偏移（下图）。对比增强T1WI图像显示肿瘤边缘与脑膜连续。在T2加权成像（T2WI）和FLAIR图像上，肿瘤周围脑实质的高信号强度结果显示存在水肿和/或炎症。没有收集脑脊液，因为怀疑颅内压增高。
MRI结果显示可能是脑膜瘤或组织细胞肉瘤，主人要求进行手术，并使用抗癌药物进行药物治疗。由于费用问题，主人拒绝了放疗。口服泼尼松龙（每天一次，1 mg/kg），直到手术为止。
第26天，再次进行MRI检查，发现病灶已增大到34.7×29.9×34.9 mm（下图）。
第27天，进行了经额开颅活检。进行了马罗吡坦（1 mg/kg）、芬太尼（3μg/kg）和利多卡因（2 mg/kg）的静脉注射预处理。用丙泊酚诱导全身麻醉，然后在丙泊酚基础上进行全静脉麻醉，同时恒速输注芬太尼（10-15μg/kg/hr）和美托咪定（1-3μg/kg/h）以维持麻醉。术中静脉注射琥珀酸甲泼尼龙钠（10 mg/kg）和果糖补充甘油30分钟，以分别确保神经保护和降低颅内压。
虽然在开颅手术中可以看到肿瘤，但肿瘤很容易出血，因此只采集到了少量组织。术后进行了MRI，但未观察到肿瘤大小有明显变化（下图）。
手术后，患者从麻醉中恢复，并在拔管1小时后顺利出院。术后治疗包括晶体液输注、泼尼松龙（2 mg/kg，每天一次）和唑尼沙胺（3 mg/kg，每天两次）。
活检组织的组织病理学结果显示，组织中出现了密集的片状轻度非典型肿瘤性圆形细胞，类似于单核细胞/组织细胞/巨噬细胞。肿瘤细胞有丰富、苍白的花边胞质，圆形至卵圆形低色素核，中度异核，一个或两个核小体。在2.37平方毫米的区域内，有丝分裂计数为2。一些肿瘤细胞核较少或较大。罕见的肿瘤细胞吞噬脂褐素样的淡黄色均质物质。肿瘤细胞的背景含有少量纤维血管组织和少量淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞。Ziel-Neelsen染色法未在肿瘤细胞的细胞质中检测到任何酸性细菌。肿瘤细胞的免疫组化显示，Iba-1抗体（小胶质细胞的标记物）呈膜和胞浆阳性反应，波形蛋白抗体（间质细胞的标记物）呈胞浆阳性反应。根据组织形态学和免疫组化结果，最终诊断为脑组织细胞肉瘤（下图）。
↑ 脑肿瘤的组织学和免疫组化特征。A：病变由致密的片状肿瘤性圆形细胞组成。B：肿瘤细胞有丰富、苍白的花边细胞质，圆形至卵圆形低色素核，中度异核，1或2个突出核仁。C：肿瘤细胞对Iba-1抗体呈膜性和胞浆性阳性反应。D：肿瘤细胞对波形蛋白抗体呈细胞质阳性反应。
03 治疗
第37天，全身状况好转而出院，并继续服用泼尼松龙和唑尼沙胺。
第43天，因功能紊乱性厌食数天后返回医院。患者嗜睡且处于侧卧位，由于颅内压增高，为其静脉注射了甘油。同一天，静脉注射了25 mg/m2的尼莫司汀，另外还处方了70%异山梨醇（每次10 mL，每天两次）。
第一次尼莫司汀注射一周后，患者能够站立，但有轻微瘫痪，总体状况也有所改善。除了严重的中性粒细胞减少（160个/µl）外，没有观察到其他不良反应。
第62天，出现了胰腺炎，住院8天后好转。出院后，泼尼松龙剂量降至0.5 mg/kg，并继续使用。
第82天，接受了第二次尼莫司汀（20 mg/m2）治疗。
04 预后
第99天，出现急性嗜睡和腰痛。由于整个右侧大脑半球和部分丘脑在T2WI和FLAIR图像上呈高信号强度，在DWI图像上呈高信号，在ADC图上呈等信号，因此怀疑为脑梗塞（下图）。
↑ 整个右侧大脑半球和部分丘脑在(A)T2加权和(B)FLAIR图像上显示高信号，在(C)DWI图像上显示高信号，在(D)ADC图上显示等信号。
左额叶的组织细胞肉瘤病灶大小为28.1×24.3×22.2 mm，并已明显消退（下图）。开始口服利伐沙班（0.25 mg/kg，每天两次）。患者的神经症状逐渐改善。
第110天，接受了第三次尼莫司汀（20 mg/m2）治疗。
第124天，由于神经系统检查发现面部感觉减退或丧失，怀疑三叉神经损伤，因此进行了MRI。观察到病灶明显再次扩大（下图）。因此将尼莫司汀改为替莫唑胺口服（120-140 mg/m2，每天一次，连续5天），28天为一个周期，分别为第131、153和173天。在此期间，临床症状没有发生重大变化，患者能够行走，但有些不稳。
↑ 在(A)T2加权、(B)T1加权和(C)FLAIR图像上观察到病灶再次扩大。
第195天，患者突然死亡。主人拒绝进行病理解剖。
05 讨论
组织细胞肉瘤（Histiocytic sarcoma，HS）是犬中一种不常见的恶性肿瘤，由关节、肺、肝和脾的间质树突状细胞引起[1]。尽管有报道称HS累及中枢神经系统，但大多数病例为播散型，而原发性颅内型则很少见[2]。有报道称，手术、放疗和化疗相结合是治疗HS的有效方法。然而，针对脑内型HS的标准治疗方法仍鲜有描述。
使用洛莫司汀（CCNU）进行全身治疗是犬HS的标准治疗方法，可作为辅助治疗或用于治疗严重病变[3]。尼莫司汀（ACNU）是一种亚硝基脲类烷化剂，与CCNU同属一类，由于能够穿过血脑屏障，在日本被广泛用于治疗人和犬的神经系统肿瘤（如胶质瘤）[4,5]。然而，关于使用ACNU治疗HS的报道却很少，尤其是使用ACNU治疗颅内HS的报道极为有限[6-8]。
犬颅内肿瘤（如胶质瘤）的治疗由先进的成像技术驱动，并涉及手术、化疗和放疗等综合疗法[9]。然而，由于颅内HS的发病率较低，目前尚未制定出最佳的治疗策略[2]。近年来，亚硝基脲类抗癌药物ACNU已被用于治疗HS，并有疗效报告[10]。既往研究在两例颅内HS中使用了这种药物，并获得了超过400天的长期存活[10]。然而，在这两例病例中，都是通过手术切除了大面积病灶，而单独使用ACNU治疗颅内HS大面积病灶的病例尚未见报道。
在本病例中，第二次使用ACNU后，MRI证实肿瘤病灶缩小。CCNU是亚硝基脲家族的一种烷化药物，常用作治疗犬HS的一线药物疗法，对大面积病变的反应率为29%，反应持续时间为96天[11]。
在6只不同部位HS的狗中，使用ACNU作为单药治疗的反应率为50%，中位反应持续时间为48天[5]。在本病例中，使用ACNU可使肿瘤缩小。疗效持续时间很短，仅为84天，但在此期间，临床症状有所改善。
替莫唑胺是一种可穿透血脑屏障的口服烷化剂，已被用于治疗犬颅内胶质瘤[9,12]。替莫唑胺给药没有引起患者临床症状的任何恶化，也没有观察到明显的不良事件。替莫唑胺在犬HS中的应用尚未有报道，其有效性尚不清楚。在人类医学中，手术切除和放射治疗结合替莫唑胺已被用于治疗颅内HS患者，效果良好[13]。需要前瞻性研究来确定替莫唑胺对犬HS的疗效。
泼尼松龙也被用作脑水肿的对症治疗。之前的一份病例报告显示，泼尼松龙对犬颅内HS具有抗肿瘤作用[14]。然而，另一项研究发现，泼尼松龙给药与关节周围HS犬的存活时间缩短有关[15]。因此，泼尼松龙治疗HS的疗效尚不清楚。
总之，本报告描述了在狗身上使用ACNU后，颅内HS的缩小。如果放射治疗无法进行，或者手术切除不充分，ACNU单一疗法可能是治疗犬颅内HS的一种选择。需要进一步的前瞻性研究来阐明ACNU治疗颅内HS的有效性。
文献来源：Tagawa M, Itoi T, Yoshitake R, Kutara K, Akashi N, Mitsui I, Okamura Y. Therapeutic effect of nimustine in a dog with intracranial histiocytic sarcoma. Open Vet J. 2024 Oct;14(10):2700-2706.
参考文献
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