【实践】犬慢性肝病治疗方法的更新

01 治疗方法

急性肝炎和肝损伤的治疗主要是支持性治疗（方框1），但在可能的情况下，慢性肝病的治疗应在肝活检的指导下进行。

方框1：急性肝衰竭的支持疗法

· 治疗已知病因

  -如治疗钩端螺旋体病的抗生素或治疗扑热息痛毒性的N-乙酰半胱氨酸

· 饮食管理

  -少食多餐优质饮食（首选大豆或乳制品蛋白质）。如果没有大豆/乳制品蛋白质来源，可食用高消化率的胃肠道饮食。

  -不要限制蛋白质，否则会抑制肝细胞再生

  -如果患者昏迷，不要强行喂食

· 静脉输液疗法

  -通常首选0.9%生理盐水。由于肝脏对乳酸的代谢，一些临床医生避免使用乳酸林格氏液，但这并不总是必要的。

  -定期监测尿量、电解质和葡萄糖状态

· 如发现胃肠道溃疡，应及时治疗

· 如发现肝性脑病，应及时治疗

· 如发现凝血功能障碍，应及时治疗

  -如果担心急性出血，使用新鲜冰冻血浆，或补充肠外维生素K

· 用螺内酯和呋塞米治疗腹水

· 如果出现呕吐/恶心，应及时治疗 

-严重肝病患者应慎用马罗匹坦

· 所有病例均应考虑使用广谱抗生素

  -尤其是当患者出现发热或有感染性并发症的证据时

  -在出现肝性脑病时减少肠道菌群

  -防止肠壁水肿和门静脉高压继发感染性并发症

  -确保肝病患者可以安全使用这些抗生素

· 提供抗氧化剂支持

  -如S-腺苷蛋氨酸和维生素E如果活检证实有炎症浸润，可考虑短期使用抗炎皮质类固醇激素

犬慢性肝炎是一种复杂的疾病过程，有多种病因，而我们对其潜在疾病过程的了解仍不全面。活组织检查有助于将慢性肝炎与出现类似临床症状的其他病因（包括肿瘤、非肝硬化性门静脉高压、先天性门静脉分流和微血管发育不良）区分开来，这些病因的预后和治疗方法可能各不相同。

根据临床病理结果和影像诊断，可采用一般治疗方法，如饮食管理或肝脏补充剂。但是，在肝脏活组织检查前，除非主人明确要求，否则不应使用皮质类固醇或青霉胺等更具针对性、可能有害的治疗方法。主人应在知情同意的情况下了解这些药物的不良反应。在肝脏活组织检查前使用皮质类固醇也可能导致日后采集到的样本代表性不佳。

由于肝脏具有惊人的再生能力，早期诊断和治疗是首选，有可能逆转特定疾病，使肝功能恢复正常。如果能确定疾病的根本病因并进行正确治疗（如铜相关慢性肝炎），就能最好地实现这一目标。尽管如此，急性和慢性肝病的病因往往难以确定，因此并不总能采取特异性治疗。

非特异性治疗的目的是延缓病情发展和治疗临床症状，这对生活质量和潜在的存活率有很大影响。由于缺乏对药物临床疗效和药代动力学的对照研究，所有药物在肝病患者中的使用都必须谨慎。

02 治疗的目标

治疗的目标包括：

• 在可能的情况下，确定并治疗潜在病因；
• 尽可能减缓病情发展；
• 支持肝脏的自然再生能力；避免使用可能有毒的药物和剂量，同时牢记肝脏代谢的重要性。

03 饮食管理

几乎所有肝病都需要进行饮食管理，并应根据患者个体和疾病进程进行调整。对于肝病（尤其是慢性肝炎）患者最合适的饮食仍然存在很多争议，而且对肝病犬饮食要求的调查研究也非常少。

商用肝脏日粮含有适量的高消化率蛋白质，通常具有理想的微量营养成分，锌和B族维生素含量较高，铜浓度较低。它们的主要适应症是铜相关性慢性肝炎（提供必要的铜限制）或肝性脑病。

蛋白质水平通常不适合其他肝病，这会导致肌肉蛋白质分解，诱发或加重肝性脑病，限制肝脏再生。因此，在喂食肝脏饮食的同时，还应考虑喂食易消化、适口性高的蛋白质来源（如乳制品[如松软干酪]或大豆蛋白）。

在不担心铜相关疾病的肝性脑病病例中，经常使用以大豆为基础的低过敏性饮食。此外，在需要管饲的情况下，可以考虑使用高消化率的胃肠道饮食。应监测血清白蛋白，并根据监测结果改变饮食中的总蛋白质含量。

营养支持对急性和慢性肝病都至关重要，因此应考虑通过经鼻饲管和食管造口术喂食管为厌食患者提供早期肠内营养。

04 犬慢性肝病常用药物

表1总结了犬肝病的常用药物。

1. 保护肝脏/抗氧化

许多肝病都与抗氧化防御机制耗竭以及炎症、血流量减少和线粒体损伤导致的氧化应激增加有关。因此，抗氧化剂和细胞保护剂通常用于治疗大多数肝病，尤其是毒性或坏死性肝病。

（1）S-腺苷蛋氨酸

S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是一种天然代谢物，参与肝脏内的多种生化过程。作为转硫化反应的一部分，它可在肝脏和红细胞内转化为抗氧化剂谷胱甘肽。在严重的肝损伤过程中，控制蛋氨酸转化为天然SAMe的酶下调，导致谷胱甘肽减少；从外部来源提供谷胱甘肽有助于补充肝脏谷胱甘肽和抗氧化潜力。

对狗进行的人工合成SAMe产品试验有限，但这种补充剂的安全性已得到证实，在狗和人的氧化剂毒性肝损伤（如扑热息痛）和洛莫司汀相关肝损伤病例中也有疗效记录，并且常用于大多数犬肝病的治疗。

由于许多产品的生物利用度和SAMe含量未知且变化很大，因此应始终从声誉良好的生产商处购买SAMe产品，这些生产商应具有可靠的生物利用度和药代动力学报告。应空腹给犬服用SAMe，以最大限度地提高生物利用率。

（2）水飞蓟宾

水飞蓟宾（有时称为水飞蓟素）是一种奶蓟草衍生物，常用于治疗人类肝病，在许多犬用营养保健品中都与SAMe复合使用。尽管它被广泛使用，但有关其疗效的数据非常有限，而且往往相互矛盾，原因是研究设计不完善、使用的剂量和化合物各不相同。

（3）维生素E

维生素E（α-生育酚）在犬体内具有抗氧化特性，并具有保护细胞和细胞器膜的功能。它可能对铜相关性慢性肝炎有用，因为在这些狗的肝细胞中已记录到维生素E的减少，它还经常用于患有坏死性炎症肝病的人类。

（4）N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用，也是狗体内扑热息痛、木糖醇和苯酚毒性的直接解毒剂。理论上，它适用于谷胱甘肽合成受到抑制或发生氧化应激的任何肝毒性。它还能通过增加一氧化氮的产生来增加肝血流量。

2.利胆剂

熊去氧胆酸（UDCA）是一种亲水性胆汁酸，能取代有毒的疏水性胆汁酸，刺激胆汁流动。这可减少胆汁酸潴留在肝脏内造成的细胞损伤和氧化应激。在人体中，UDCA还被证实与SAMe和维生素E具有协同抗氧化活性，以及其他作用，包括免疫调节、抗炎作用、抑制肝细胞凋亡和肝细胞膜保护。

多年来，UDCA一直被安全地用于治疗犬和猫的肝病，但在英国，它并没有被许可用于小动物。由于其可能有益的特性和广泛的安全性，它几乎适用于所有肝病病例，尤其是伴有胆汁淤积的病例。

如果怀疑胆道完全阻塞，则应避免使用，因为这可能导致胆囊破裂和胆汁性腹膜炎，这是一种潜在的致命并发症。在某些情况下，UDCA已成功用于胆囊粘液瘤的药物治疗。

3. 抗纤维化药物

皮质类固醇、维生素E、锌和青霉胺具有已知的抗纤维化作用，但秋水仙碱是一种更具特异性的抗纤维化药物，偶尔也会在狗身上使用。

秋水仙碱是一种生物碱，能与微管蛋白结合，因此有可能逆转纤维化。不良反应很大，可能需要停止治疗，最常见的是厌食，占50%。其他副作用包括呕吐、腹泻和骨髓抑制。有限的证据表明秋水仙碱能提高人类肝硬化患者的存活率，但没有在狗身上进行过临床试验，最近的人类荟萃分析对秋水仙碱在肝纤维化情况下的疗效提出了质疑。英国一般不使用秋水仙碱。

4. 铜螯合剂

铜螯合剂适用于任何肝脏铜异常蓄积的病例（一般认为肝脏铜蓄积水平超过600 μg/g肝脏干重），并与限铜饮食同时使用。

（1）D-青霉胺

在英国，D-青霉胺是最容易获得和最常用的铜螯合剂，但没有任何螯合剂获得在犬中使用的许可。它能与肝内的铜结合，促进尿液排泄，同时还具有轻微的抗炎和抗纤维化作用。

青霉胺螯合作用需要数周到数月的时间才能发生，因此对急性中毒没有帮助。应空腹服用，以保持生物利用度，常见的不良反应是胃肠道反应（主要是厌食和呕吐）。

可通过以下方法减轻或减少不良反应：与一小块食物一起服用，从小剂量（通常为推荐剂量的四分之一或一半）开始，在最初的2-4周内逐渐增加剂量，分割每日剂量或与止吐药同时服用。D-青霉胺和锌不应同时使用，因为它们会相互抵消对方的作用。

铜螯合剂必须与饮食限铜相结合，可在治疗的6-9个月内使肝铜恢复正常，最好通过重复肝活检进行评估。连续监测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性是一种常用的替代指标，ALT活性正常化通常是通过有效的治疗实现的。

在螯合治疗期间，通常建议使用抗氧化剂（SAMe或维生素E），因为铜会造成严重的氧化损伤。

（2）2,2,2-四胺四盐酸盐和锌盐

2,2,2-四胺四盐酸盐（英国无售）或锌盐可实现其他铜螯合作用。锌盐（硫酸盐或醋酸盐）并不是严格意义上的螯合剂，而是与铜竞争，减少铜在胃肠道和肝脏的吸收。因此，锌盐通常更适用于铜相关慢性肝炎的预防性治疗，以防止铜蓄积，而许多肝病患者的饮食中经常会发现锌含量升高。

5. 抗生素

在检查过程中发现与细菌感染有关的肝病（如钩端螺旋体病或升支胆管炎）时，应使用通过培养和药敏试验确定的最有效的抗菌药物进行治疗，同时还要考虑抗菌药物的渗透性和潜在的肝毒性。

细菌性肝病犬最常用的抗生素是阿莫西林克拉维酸（±甲硝唑）或氟喹诺酮类药物，如马波沙星和恩诺沙星。这些药物还可用于肝性脑病的治疗，或在使用免疫抑制剂之前担心可能出现继发性感染（由于网状内皮活性降低）的情况。

在升支胆管炎病例中，涉及的细菌来自肠道，建议在治疗前和治疗期间对胆汁进行培养，因为已注意到这些微生物具有较高的体外和体内抗菌药耐药性。

其他感染性疾病（即真菌性和原虫性肝病）需要特殊的治疗方法，建议参考专门的兽医文献。

6. 免疫调节剂

将原发性免疫介导的炎症反应确定为慢性肝炎的病因既困难又有争议，但最近的兽医文献发现有一部分患者对免疫调节治疗有完全或部分反应。在考虑免疫性肝炎的可能性时，应先与获得认证的病理学家讨论肝脏活检结果，然后再使用免疫抑制药物，但只有通过记录对免疫调节治疗的阳性反应，才能真正确诊免疫介导的病因。目前还没有明确的慢性肝炎免疫抑制药物使用方案，但正在进行的研究可能有助于进一步明确这些方案。

肝病患者可考虑使用皮质类固醇（通常为泼尼松龙）（方框2），剂量可以是抗炎剂量（0.5-1 mg/kg/天），或在怀疑有免疫介导疾病时使用更高剂量（2 mg/kg/天）。

方框2：慢性肝病犬使用皮质类固醇治疗的适应症和禁忌症

适应症

· 活检证据显示炎症仍在持续

· 无纤维化或仅有与炎症相关的早期轻度纤维化

· 已排除感染原因

· 怀疑患有免疫性肝炎时

禁忌症（在这些情况下不要使用类固醇药物）

· 已知或疑似感染（包括钩端螺旋体病和升支胆管炎）

· 晚期、桥接性纤维化或与炎症无关的纤维化

  -没有证据表明类固醇可减缓纤维化的进展

  -由于伴有门静脉高压，胃肠道溃疡的风险很高腹水

  -主要由狗的门静脉高压引起，导致胃肠道溃疡和随后的肝性脑病的风险增加

  -类固醇会进一步导致水潴留

· 肝性脑病

  -类固醇促使蛋白质分解并产生氨和其他脑病化合物

· 急性肝炎

  -感染性或中毒性疾病最常见，发生胃肠道溃疡的风险很高。应避免使用类固醇，除非活组织检查确定了明确的适应症。

研究表明，皮质类固醇对一些慢性肝炎患者有疗效，但与皮质类固醇相关的不良反应可能会限制疗效。这些不良反应包括：

• 诱导肝酶（使连续监测难以解释）；
• 类固醇肝病；
• 多尿/多饮；
• 蛋白质分解（可诱发或加重肝性脑病）；
• 钠潴留（增加腹水风险）；
• 可能导致胃肠道溃疡。

可以考虑与二线免疫抑制剂（如环孢素）联合治疗，这样可以更快地停用皮质类固醇，通常还能达到仅靠二线药物维持治疗的目的。环孢素每天用药两次，在单药治疗疑似免疫性肝炎时具有显著疗效，而且没有皮质类固醇的副作用。一旦病情稳定或缓解，就可以逐渐减量至每天一次。目前尚不清楚所需的治疗时间，但在某些情况下可能需要终身服药。

7. 药物毒性

由于潜在的肝脏代谢、特异性反应或特殊毒性，肝病患者在使用所有药物时都必须慎重考虑。常见的潜在肝毒性药物包括苯巴比妥、扑热息痛、增效磺胺类药物、强力霉素和非甾体抗炎药。因此，选择适当的药物和剂量至关重要，病情严重时建议减少剂量。

05 并发症的治疗

腹水、肝性脑病和胃肠道溃疡是慢性肝病最常见的并发症，但这些并发症也可能出现在急性肝病中。

1. 腹水

腹水通常是门静脉高压、低白蛋白血症和肾脏钠水潴留（继发于门静脉高压激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统）的结果。因此，利尿剂是一线治疗药物。由于腹水快速排出时发生的新陈代谢变化会加重或诱发肝性脑病，因此必须有控制地进行利尿。

螺内酯被认为是治疗肝病的首选利尿剂，因为它具有醛固酮拮抗作用、保钾作用，而且起效较慢、较温和（需要2-3天才能达到利尿峰值）。另外值得注意的是，越来越多的人体和动物实验证据表明，螺内酯具有抗纤维化的作用，但在专门用于肝病治疗之前，还需要进一步的研究。

呋塞米是一种襻利尿剂，起效更快，有时与螺内酯联合使用。然而，它可能会导致低钾血症和脱水，而这两种情况都是肝性脑病的诱发因素。此外，肝病患者体内醛固酮浓度升高可能会导致远端肾小管对钠的重吸收增加，从而抵消襻利尿剂的作用。

应根据疗效调整利尿剂剂量，同时仔细监测电解质异常和氮质血症的发展情况。对于紧张性腹水患者，腹腔穿刺术可以有效降低腹内压，缓解静脉循环的压迫，改善舒适度和自主进食。应注意避免过大或过频的腹腔穿刺，因为这会消耗血清白蛋白或减少肾脏灌注，导致更多并发症，如肺水肿和死亡。如果要进行大容量腹腔穿刺，应考虑同时输注血浆或白蛋白。

2. 肝性脑病

肝性脑病常见于先天性门静脉分流，但也是门静脉高压和后天性门静脉分流的常见并发症。来自胃肠道或能量负平衡导致骨骼肌分解的氨在肝性脑病中起着核心作用，尽管许多其他化合物也可能参与其中。肝性脑病的大多数疗法都旨在降低血清氨浓度。首要目标是确定并治疗任何诱发因素（方框3）。

方框3：肝性脑病的诱发因素

· 便秘

· 腹泻

· 胃肠道出血

· 感染和炎症

· 饮食蛋白质过多

· 贫血

· 氮质血症/尿毒症

· 脱水

· 电解质紊乱（低钾血症和低钠血症）和代谢性碱中毒

· 低血糖

· 甲状腺功能减退

· 缺氧药物（尤其是镇静剂和呋塞米）

应尽快提供营养，以防止肌肉进一步分解和胃肠道溃疡，同时不应限制蛋白质的摄入。理想情况下，应少量多次地向患者提供优质、易消化的蛋白质。研究发现，喂食以蔬菜和大豆为基础的食物对患有肝性脑病的狗有益。

乳果糖是一种可发酵的纤维来源，可通过降低结肠pH值来减少胃肠道氨的产生和吸收，从而使氨转变为不易吸收的铵，并缩短肠道转运时间。由于采用口服给药方式，昏迷病人可以考虑使用乳果糖和温水灌肠，如果病人仍有严重的脑病，可以重复使用几次。

通常使用抗生素，如氨苄西林、阿莫西林克拉维酸酯和甲硝唑，目的是消除产生尿素酶的肠道菌群，从而减少氨的产生。乳果糖和抗生素对治疗人和犬的肝性脑病是否有效还存在一些争议，但这些药物在许多病例中都是有效的，因此在获得进一步研究结果之前，仍然建议使用这些药物。

肝性脑病导致的活动性癫痫发作最好使用左乙拉西坦或丙泊酚治疗。地西泮经过肝脏代谢，内源性苯二氮卓类药物的增加可能与肝性脑病的发病机制有关，因此应谨慎使用（即减少剂量或次数）。在紧急情况下或短期治疗癫痫发作时，可考虑使用苯巴比妥，因为肝毒性通常与长期用药有关。

一旦急性脑病患者接受了治疗，这些病例的长期治疗一般包括维持适当的饮食、少食多餐、服用乳果糖（使用不会引起腹泻的有效剂量），偶尔还需要持续或脉冲式低剂量抗生素治疗。由于促炎细胞因子会增加血脑屏障对氨和其他脑病分子的通透性，因此处理任何并发的炎症或感染性疾病（如尿路感染或胰腺炎）至关重要。

3. 胃肠道溃疡

患有肝病的犬发生胃肠道溃疡的风险会增加，但具体原因仍不清楚，溃疡是慢性门静脉高压患者死亡的常见原因。腹泻和便血在疾病晚期更常见，但继发于溃疡的消化道出血是肝性脑病的诱发因素，因此应积极治疗。

溃疡应根据美国兽医内科学院目前关于胃保护剂的共识声明进行处理，奥美拉唑（质子泵抑制剂）每天服用两次，被认为是一线治疗药物。这种药物在英国未获得许可，因此应考虑使用西米替丁（一种H2受体拮抗剂）等获得许可的药物；但有证据表明，这类药物在提高犬胃pH值方面不如质子泵抑制剂。

蔗糖酸钠也可以在非授权范围内使用，但临床医生应注意其减少胃肠道药物吸收的能力，要知道患有肝病的狗通常每天要接受多种口服药物治疗。建议将琥珀酸盐与其他口服药物分开两小时服用，以尽量减少其对其他药物吸收的影响。

确保充足的肠内营养是预防和治疗胃肠道溃疡的重要组成部分，因为肠细胞的主要营养来源是肠腔。此外，如果存在门脉高压，应尽可能避免使用皮质类固醇和非甾体抗炎药等致溃疡药物。但如果必须使用这些药物，则必须警告主人其潜在的副作用，并在记录到任何出血迹象时停药。

06 总结

成功治疗肝病通常需要对患者病史、临床症状和实验室检查结果进行仔细评估。对于任何慢性肝病，活组织检查几乎都是必不可少的，以帮助指导治疗。肝病的潜在病因可能无法确定，但支持性治疗和饮食调理可使许多患者长期保持良好的生活质量。由于许多药物可能会引起严重的并发症，尤其是在肝脏代谢可能受到损害的情况下，因此在选择药物时应谨慎。

参考文献：Butler, T. and Bexfield, N. (2025), Update on the treatment of canine liver disease. In Practice, 47: 4-15.